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ICS 11.120.30 c 90 国家=11：。中华人民共和国国家标准J GB/T 36030-2018 CIP和SIP制药机械（设备）清洗灭菌通用技术要求-10月1日实施 2018-03-15中华人民共和国质量监督检验检疫总局发布中国国家标准化管理委员会GB/T 36030-20第18号 本标准是按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。本标准由全国制药装备标准化技术委员会(SAC/TC 356)提出并归口。本标准起草单位：济南西普换热系统有限公司、湖南千山制药机械有限公司、江西振世明制药有限公司。 本标准主要起草人：宋友兴、孙金莲、孙艳，刘辉。 IGB/T 36030-2018 制药机械（设备）就地清洗、灭菌通用技术要求 1 范围 本标准规定了实施《药品生产质量管理规范（2010）》中实施就地清洗、灭菌的制药机械。修订）》通用技术要求（设备）。本标准适用于药品生产过程中实现就地清洗、灭菌的制药机械（设备）。
2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB 28670 制药机械（设备）良好生产规范实施通则 JB/T 20158 制药设备就地清洗装置良好生产规范（2010年修订）（中华人民共和国卫生部）药典中华人民共和国药典（2015年版）（国家药典委员会） 3 术语和定义 以下术语和定义适用于本文件。 3.1就地清洁； CIP系统或设备在原安装位置进行清洗，无需拆卸或移动。 [GB/T 15692-2008，定义2.9] 3.2 原位灭菌；在原始安装位置对 SIP 系统或设备进行灭菌，无需拆卸或移动。 [GB/T 15692-2008，定义2.1 0] 3.3 残留物是指需要去除但清洗后尚未去除的物质。 3.4 喷雾装置spray是使雨水液体与设备材料接触的装置。 3.5去除率：清洗剂去除残留物的能力。
注：“去除率”取代了设备清洁验证擦拭布中的惯用术语“取样回收率”。 GB/T 36030-2018 3.6 挑战试验 test是为确定某一过程或系统的某个组成部分（如一台设备或设施）在设定的恶劣条件下能否满足预定的质量要求而设计的试验。 [GB/T 28671-2012，定义3.1 0] 4 一般原则 4.1 就地清洗、灭菌的制药机械（设备）的设计、制造、检验、安装、运行、维护和验证应符合药品生产工艺流程和《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及GB 28670的清洗灭菌规定。 4.2就地清洗灭菌过程应有效4.3 原位清洗、灭菌制药机械（设备）的安装环境、位置和空间、地面结构、工艺管道等应符合原位清洗和灭菌的要求。 4.4 制药机械（设备）就地清洗、灭菌前应确认工艺证明文件和批记录文件的有效性。 4.5就位清洗制药机械（设备）使用后应在规定的时间内进行清洗。非无菌药品生产设备清洗后应干燥；无菌药品生产设备和无菌操作区生产设备清洗后应在规定时间内进行灭菌。清洁、灭菌和干燥后应封闭暴露的开口。 4.6 生物制药生产设备组装完毕后应进行灭菌。与物料直接接触的设备、管道、连接点、门、密封装置等应就地清洗、消毒。
4.7就地清洁应保证清洁区域无盲点。清洗液压力、流量、温度、清洗时间应保证清洗效果并经验证后实施。 4.8 对于难以确定残留限量标准的就地清洗制药机械（设备），应采用指定的喷药材料接触面。清洗后，应以喷雾药物残留限量作为验证指标。 4.9 就位清洗制药机械（设备）所用的清洗剂种类、清洗液浓度、使用顺序等应经验证后方可投入使用。 4、10 用酸性水、碱性水清洗的制药机械（设备）应有污水排放设施。 4.11 采用有机溶剂清洗的制药机械（设备）应有防爆设施。 4.12 由一个或多个系统组成的 CIP 装置的验证应包括最不利条件下的微生物挑战测试。 4. 13 无菌药品生产设备和无菌操作区内的生产设备必须经过清洗、灭菌后方可投入使用。 5 就地清洗灭菌系统材料 5.1 制药机械（设备）与清洗灭菌介质直接接触的材料应无毒、耐腐蚀、耐高温、不脱落、不发生化学反应或用清洁和消毒介质吸附。 。 5.2 用于清洁和灭菌介质的过滤器不应脱落纤维、不含石棉、与清洁或灭菌介质发生反应、释放物质或吸附而对清洁质量产生不利影响。 6、就地清洗灭菌系统的表面质量。制药机械（设备）与物料直接接触的表面应光滑、平整、清洁，边角处过渡圆滑。无菌药品生产设备的表面粗糙度值应符合Ra ζ0.4μm，其他就位清洗设备的表面粗糙度值应符合Ra<0。 8 µm o 7 原位清洗灭菌系统结构 7. 1 总体结构 7. 1. 1 就位清洗灭菌制药机械（设备）的容器、装置、管道、配件等应有盲管和直角;管道应有0. 5%~2% 2GB/T 36030-2018（5 mm/m~21 mm/m）坡度，液体应能排出干净；连接处不应泄漏。
7.1.2 就地清洗、灭菌制药机械（设备）应设有清洗接口，并在外部管道开口处设有介质名称和流向标识。 7.1.3 原位清洗灭菌制药机械（设备）的自动控制装置应有原位清洗灭菌控制程序。程序应具有分级权限管理，能够设置、修改和控制清洗、灭菌参数，并具有清洗、灭菌记录和打印功能。 7.1.4 罐内构件应优先焊接。必要的紧固件顶部不应有影响清洁性的凸起或雕刻痕迹。任何类型的轴或联轴器连接处的蝶形和凹槽均不应外露。外。与工艺介质接触的表面应具有自排水功能。 7.2 清洗装置 7.2.1 外部清洗装置应符合JB/T 20158的规定。 7.2.2 喷淋装置应使物料接触面与清洗灭菌介质接触；灭菌周期内所有材料接触表面均应达到规定的灭菌温度。 7.2.3 喷雾装置应用清洗液润滑，不得使用可能与产品接触的润滑剂。 7.2.4 静态喷淋装置应设有定位调节装置，以保证固定的冲洗方式。 7.2.5 采用机械动力的动态喷水灭火装置的转速或动作频率宜设定并控制在一定范围内。 7.2.6 喷淋装置的数量和安装位置应避免遮挡被清洗部件；在保证清洁的同时，应尽量减少喷淋装置的数量。 8 清洁 8.1 清洁程序 8. 1. 1 明确设备生产的药品名称。
8.1.2 明确清洗前的连续生产批次和生产量。 8.1.3明确残留物名称及残留成分判定依据；制剂设备的残留量应根据药物的溶解度、活性、毒性、药理、可逆性和清洗难易程度来确定；原料药设备的残留量应根据原料药的药理、毒理或生理活性进行测定，也可根据原料中有害成分最多的成分进行测定；清洗剂残留量应根据其成分的生物活性或毒性参数确定。 8.1.4 明确清洗剂的名称和操作参数。 8.1.5 明确取样地点、取样方法和样品储存方法。 8. 1.6 明确最不利于清洁条件的参数（如一组产品中的最小溶解度值、残留物中有效成分的最小值、每日最小处理量、最小批量；棉签采样面积清洗面积；清洗液用量； 8. 1.7 明确清洗时间、清洗液温度、压力、监测范围、测量和控制方法。 8. 1.8 明确从生产结束到开始清洁的时间间隔。 8. 1.9 明确清洁装置、设备必要的拆装要求、清洁方法、清洁步骤。 8.1.10明确清洗后残留物的验收标准和计算方法。 8. 1. 11 残留限量计算公式如下： a) 按最低日治疗剂量（MTDD）的1/1 000标准计算产品A带入产品B的总残留量，并换算代入单位面积残留限量按式（1）计算：“f 1H e\lAC = 1 1 × MTDD.,000”称为＇＇MDD13/υJ In式中： AC——单位残留限量，单位为毫克每平方厘米（mg/cm2）； BB——产品的最小批量，单位为毫克（mg）；千克（kg）； MDD13-B 产品每日最大用量，单位为片剂或毫升（片剂或mU）；C p，1-B 产品单位制剂质量，单位为克（g）；句。
GB/T 36030-2018s——设备的总表面积，单位为平方厘米（cm2）。 b) 按照10×10 6 标准，计算产品A带入产品B的总残留量。单位面积残留限量的换算按式（2）计算：AC=l OB / SA..（ 2) 式中：AC——单位面积残留限量，单位为毫克每平方厘米（mg/cm2）； B——清洗后产品的生产批量，单位为公斤（kg）； SA——设备材料接触表面积，单位为平方厘米（cm2）。注：lOH= l OOO × I OOOFi × 10 × 10 → = lOH（mg），换算成茧单位。 c) 按产品A带入产品B的半数致死剂量（LD;o）计算。将产品B的总残留量换算成单位面积残留限量按式（3）计算： BWAC = ( LD5o×R霍尔Y气体，JR霍尔Y九，r 1 \/fl\l\ 1-A产品的50%致死剂量，单位为毫克每平方厘米（mg/cm2）——成人平均体重，通常为70 kg，单位为公斤（kg）； MF1、MF2——安全系数，通常为 1 000； MDDn-B 产品的最大日用量，单位为毫克（mg）； 13n-B 产品的最小批量，单位为公斤（kg）；s为设备总面积，单位为平方厘米（cm2）。
选择以上三种方法计算出的最小值作为拭子采样单位和产品残留合格标准。 8. 1. 12 明确清洗后的干燥和储存条件。 8.1.13 明确清洁后的有效期。 8.1.14 清洁程序应能够指导每个操作人员的工作。 8.2 清洗剂的选择 8.2． 1 清洗剂应成分简单、质量稳定、效果准确。 8.2.2 清洗剂应能有效分解残留物、不腐蚀设备、易于清除。回收率不应低于50%。 8.2.3 清洗剂成分中的生物活性或毒性参数应明确。 8.2.4 清洁剂应环保或进行无害化处理。 8.2.5 清洗剂的名称、配方和操作参数应根据残渣水解情况、活性或毒性、稳定性、裂解程度、吸附性、有效成分浓度、日剂量范围、生产批次、助剂的影响等来确定。材质对清洁效果的影响。确定被清洗物体与清洗剂的化学相容性等因素。 8.2.6 清洗剂的选择应避免引入新的杂质。 8.2.7 对于需要回收的清洗剂，应对回收后的清洗剂质量进行监测，并证明对药品质量无不良影响。 8.2. 8 为防止清洗剂对面包和微生物产生抗药性，应定期更换清洗剂。 8.2.9 清洗用水应符合《中华人民共和国药典》规定的制药用水质量标准。纯蒸汽冷凝水应符合中华人民共和国药典制药用水质量标准。
无菌制药设备最后一次清洗用水应为注射用水，非无菌制药设备最后一次清洗用水至少应为纯化水。 8.3 清洗参数的确定 8.3.1 清洗液浓度 在就地清洗过程中，应根据清洗剂的去污能力以及清洗剂的低溶解度、高活性或高毒性的特点，选择清洗剂及混合浓度。设备残留部件被清洗，并通过验证。 4GB/T 36030-2018 8.3.2 清洗液温度 清洗液温度应根据下列因素确定: a) 清洗液粘附力和堵塞强度; b) 化合物在流体中的溶解度； c) 清洗剂的化学作用速度。 8.3.3 清洗时间 清洗时间应根据清洗剂与残渣的反应效率、残渣浓度、附着力以及被清洗系统的结构等因素确定。 8.3.4 清洗液流量 8.3.4。 1 清洗液流量应根据清洗剂、清洗温度和清洗时间、清洗时形成的机械力以及节能环保要求确定。 8.3.4.2 清洗装置输出压力应符合JB/T 20158的规定。 8.3.5 清洗液压力8.3.5。 1 清洗液压力应根据残留（粘附）程度、被清洗系统结构、清洗液流量、清洗液加热温度等因素确定。 8.3.5.2 气洗或排气的气体压力应根据实际效果、供气量和时间确定。 8.3.5.3 当残渣浓度较大或其他复杂工艺条件时，清洗液压力应多次分析验证。
9 灭菌 9.1 灭菌程序 9. 1. 1 规定从清洁结束到灭菌开始的时间间隔。 9. 1.2 明确灭菌方法。 9.1.3 确定最冷点的位置，并用表格或图表标明温度探头和指示器的位置。 9.1.4明确生物指示剂的名称和要求。 9.1.5 明确灭菌程序。 9.1.6 明确灭菌介质的质量要求。 9. 1.7 明确监测灭菌参数的仪器仪表和精度要求，并有校准记录。 9.1.8 明确操作程序和注意事项。 9.1.9 明确取样方法、取样地点和样品储存方法。 9.1.10明确灭菌质量标准； 9.1.11 明确灭菌、干燥后的储存条件。 9.1.12 明确灭菌后的有效期。 9.1.13 灭菌程序应能指导每个操作者安全操作。 9.2 灭菌及灭菌参数 9.2.1 本标准灭菌对象为已就位清洗的制药机械设备。它们具有良好的热稳定性，适合高温蒸汽灭菌。 9.2.2 蒸汽灭菌温度和时间应大于或等于121℃、15分钟。 9.2.3 蒸汽灭菌过程应进行监测和记录。 9.2.4 原位灭菌应采用耐热性强（D值）的芽进行挑战确认。 5 GB/T 36030-2018 10 取样 10. 1 取样应规定取样设备、取样时间、擦拭取样量、取样量、样品保存方法、检验方法。
10.2 明确取样方法包括冲洗取样和擦拭取样。 10.3 确定采样地点或采样点。淋洗液方法的取样位置应在最终淋洗液排放口。擦拭法的取样位置应选择在压力和流量快速变化的位置：拐角处、阀门、管道连接处、歧管以及管道由小变大的地方；不易接触洗脱液和灭菌蒸汽的部位：垫片的管道连接、进料口、排污口、结构的下部；容易发生吸附的部位：表面粗糙。擦拭取样位置应标有位置图或表格。门验证 11. 1 验证目的：证明按批准的清洗程序清洗后，制药机械（设备）清洗部位的残留物和微生物符合限量标准。按照批准的灭菌程序灭菌后符合灭菌要求。 11.2 出现下列情况时应验证验证条件: a) 新产品投入生产; b) |五床试制样品； c) 生产频率极低的药品； d) 发生变更时（如清洗程序或清洗剂更新、生产设备变更或大修后、生产工艺发生重大改变、因突发事件导致设备严重污染等），应重新验证。 11.3 验证原则 验证原则如下: a) 至少连续3批进行验证; b) 使用经过验证的分析方法； c) 应验证清洁后擦拭样品的去除率。笔记。去除率测试方法：将残留标记对照品喷洒在与设备相同的板上。干燥后，用清洗剂润湿并擦拭，回收残留的标记对照品，并计算回收率。
11.4 内窑验证 11.4。 1 清洁和灭菌程序已经过评估和验证。检查清洗和灭菌程序是否能达到设备彻底清洗和灭菌的目的。清洁灭菌程序的完整性可从以下几个方面进行检查： a) 是否包括辅助设备；是否持续运作； c) 是否规定了有效的干燥方法；是否规定清洗程序和参数，并按程序进行清洗； ii) 是否规定了适用的灭菌程序和参数，并按程序进行灭菌； f) 是否规定了从生产结束到开始清洗的最长时间； 6GB/T 36030-2018g)是否规定了设备在清洗灭菌后的有效保留时间； h) 是否规定了清洗和灭菌循环时间； j) 是否详细描述了清洗后设备的安全存放条件。 11.4.2 设备评价已通过验证，确认就地清洗灭菌制药机械（设备）清洗灭菌后符合《药品生产质量管理规范（Z.010修订版）》的要求，符合《药品生产质量管理规范》的要求。药品生产过程中，并满足规定的清洁和灭菌要求。具有杀菌作用。 12 清洗、灭菌质量标准 12.1 清洗效果应保证规定残留总量足够低,不影响下一批药品的质量,灭菌效果应达到无菌药品的无菌保证值。 12.2.生产非剧毒、非高活性、非高致敏性药品的制药机械（设备），清洗后残留限量指标应符合下列要求： a）目视检查不应有可见残留物，应干燥，无气床； b) 检查取样淋洗液中前次制剂的残留含量不应超过每日最低治疗剂量的1/1 000； c) 检查取样淋洗液中被替换产品中上一批原料的残留含量应小于10×10 -6 ;d) 检查取样淋洗液中清洗剂的残留含量应小于10×10-6； e) 拭样残留限量标准应以8.1.11中三种计算方法计算出的最低限量值为准。擦拭采样单元以累积残留验收标准。 12.3 清洗后的微生物指标应符合下列要求: a) 注射用水取样的浸出水应按《中华人民共和国药典》(Z.2000)规定的注射用水微生物和内毒素标准进行取样。 015版）”，微生物限度应小于10 CFU。 / 100 毫升；内毒素应小于OZ5 |
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发表于 2024-12-8 02:28:00