外显子组测序在新生儿先天性遗传代谢病筛查中的重要作用
近日，来自加州大学伯克利分校、加州大学旧金山分校、塔塔咨询服务公司和华盛顿大学西雅图分校的研究人员在学术期刊《新生儿外显子组测序》上联合发表文章《外显子组的作用》在“的”文章中。该研究从加州新生儿筛查计划中收集了 1190 份新生儿干血涂片样本，其中 805 份患有遗传性代谢疾病的样本和 385 份串联质谱筛查假阳性的样本。作者对上述样本进行了外显子组测序（WES），建立了相应的基因变异分析模型，用于遗传代谢病的检测和评估。最后发现WES可以作为串联质谱初筛阳性后的二次检测方法。最大限度减少串联质谱筛查的假阳性结果（图1），促进遗传代谢病患者的及时诊断和有效干预治疗。图1：串联质谱阳性筛查后进行WES二次检测可有效减少误报，避免不必要的额外转诊
随着基因测序技术的快速发展和广泛应用，二代测序技术已成为遗传病临床辅助诊断不可或缺的工具。得益于新生儿疾病筛查（简称New ），大部分疾病都是单基因遗传病，病因明确，研究深入。二代测序技术在新筛疑似阳性病例的后续诊断中具有独特的优势。因此，关于利用二代测序技术是否可以用于新生儿疾病筛查的讨论不绝于耳。 2013年，美国国立卫生研究院（NIH）率先宣布为4个新生儿基因筛查项目提供为期五年总计2500万美元的项目经费支持，从而拉开了新生儿基因筛查的研究和应用探索。图 2）。然而，到目前为止，还缺乏对人口规模的新生儿基因筛查有效性的评估。该研究首次报道了人群规模上新生儿遗传代谢病WES检测效果的评估结果，建立了遗传代谢病阳性判定的具体WES分析流程，为基因测序技术在新生儿遗传代谢病诊断中的应用奠定了基础。纳入新生儿出生缺陷三级预防。控制系统提供了强有力的证据和支持。
图2：美国NIH项目资助新生儿筛查基因测序技术的公告（截图自）
无独有偶，华大基因在2017年发表了一篇类似的研究文章，针对新生儿初筛中疑似阳性的剩余样本开发靶向二代基因测序（TNGS）。作者根据与上述文章类似的基因突变分析流程，结合代谢表型数据，建立了一套分子诊断标准，成功发现43%的样本可以判定为分子诊断阳性，18%的样本具有分子诊断的高风险（图 3）。如果这些最初疑似阳性的样本能够在复检或确认召回之前通过基因测序进行二次检测（事实上并非如此），这意味着假阳性率至少可以降低43%（取决于临床诊断） ），与文献报道一致，评价表现接近。
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图3：突变及样本检测状态
更有意义的是，本研究还对基因测序作为二次检测手段纳入新生儿疾病筛查系统前后的成本效益比（C/E）进行了简单的对比分析。结果显示，按照常规串联质谱筛查流程计算出的C/E约为1:1.47~4.41，而采用串联质谱筛查+基因测序确认的一体化筛查诊断模式，C/E约为1:1.47~4.41。 1：2.64~7.92 ，体现卫生经济效益提高80%左右；此外，与常规筛选流程相比，质谱+测序的新型筛选模式可将筛选周期从12~25天缩短至8~10天，大大提高了筛选效率（图4）。可见，串联质谱筛查+基因测序确认的新生儿遗传代谢病筛查新模式更加高效、可靠、经济。
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图4：新生儿遗传代谢病常规（A）及串联质谱筛查+基因测序确认（B）筛查流程
华大新生儿遗传代谢病检测
华大基因推出的新生儿遗传代谢病“一站式筛查诊断”检测服务，可检测氨基酸代谢缺陷、有机酸代谢缺陷、脂肪酸代谢缺陷等48类遗传代谢病。对于串联质谱复检仍疑似阳性的儿童，可提供免费基因检测，协助高危儿童更快、更准确地诊断疾病，做到早筛查——早期筛查。诊断-早期治疗。同时，基于质谱平台，推出5种溶酶体贮积症扩大筛查服务，进一步加强新生儿健康保障，推出先天性肾上腺皮质增生症二次筛查服务，提高筛查阳性预测值。华大基因将继续依托技术和平台优势，推动新生儿疾病筛查体系建设，为我国出生缺陷防治贡献力量！
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